了解核苷类药物这一家子,知足常乐,心存感激!

缪晓辉论健 2017-12-14 18:20:32

1998年,著名制药企业之一的葛兰素公司,在全球同步上市了第一个核苷类抗乙肝病毒药物——拉米夫定(LVD)。当时我接任上海长征医院感染科主任不到三个月,赶上了享受一次“特权”的机会:获赠10个人份、每人可服用3个月的拉米夫定,并要求给到包括我在内的5位医生,让大家都尝尝鲜。“私心膨胀”的我,把“属于”我的那两份子赠给了我的老师。不久,拉米夫定几乎成为抗乙肝病毒的“标配”。

其时,感染科医生们很欣喜:我们终于有了一款新式武器了!然而,好景不长,短则一年,长则三年,不少视拉米夫定为救星的慢乙肝病人出现了病毒反弹和/或转氨酶反弹,于是,“耐药”这个名词不再仅仅与抗生素捆绑在一起,也成为抗乙肝病毒药物的“伴侣”。

在困惑和期待5年后的2003年,新品核苷酸类似物——阿德福韦(ADV)问世了。请注意:拉米夫定和阿德福韦分别属于核苷类似物核苷酸类似物。这一字之多被视为不发生交叉耐药的依据,阿德福韦也被全球感染和肝病界乐观地视为拉米夫定的救星。有趣的是,在英文文献里,把耐拉米夫定后转换为阿德福韦的做法称之为rescue therapy,即“挽救疗法”。具体做法是:一旦发现耐拉米夫定立即加服阿德福韦,重叠使用三个月后再抽掉拉米夫定。当然也鼓励初始抗病毒(初治)的病人直接选用阿德福韦。

意外还是出现了,无论是初治单用阿德福韦,还是为了“挽救”拉米夫定而换用阿德福韦,都出现了高概率的耐药或再耐药。核苷类药物耐药的噩梦从此就挥之不去了。善良的医生们基于1+1至少大于1的算术原理,为了防止单用拉米夫定或单用阿德福韦之后出现的高耐药,在没有更多选择的背景下,不管一一得一还是三七二十一,很多病人在一开始治疗是就被“联合”,即所谓核苷类药物的“初始联合”,并创造了一些有关“双”药联合的神话。

及至2005年,又一个新的核苷类药物横空出世,它叫恩替卡韦(ETV),由同样著名的制药企业施贵宝公司出品。这个药物的出现,很大程度上改变了核苷类药物抗乙肝病毒治疗的窘境,它在抗病毒效果、耐药性和不良反应三方面的表现,不仅优于单用拉米夫定或单用阿德福韦,而且还优于二药的联合,这在全球范围内引起了不小的轰动,它不仅仅给我们医生、给病人们多了一种可选择的药物,更是多了一份放心

恩替卡韦早期研发中“致肺腺瘤”的动物实验数据,引起了临床专家的高度重视,很多医生担忧它会不会诱发肝癌,担忧一个原本治疗乙肝并指望防止或减少肝癌的药物,到头来会不会“偷鸡不着蚀把米”?历史上,上市之初用于治病的药物后来发现有致畸、致癌作用的案例不少。所以本着对广大患者负责的态度,恩替卡韦长达10年的上市后研究启动了。迄今的研究结果证实,致癌问题不过是一场虚惊。

恩替卡韦完美吗?否也!随着用药人数的不断增加,用药时间的不断延长,使用恩替卡韦后的6年时间里,仍会有1.2%左右的病人发生耐药。但又不得不承认,迄今,这个药的综合表现仍然是数优的。

在恩替卡韦上市后的2年,诺华公司研发的替比夫定(LdT)也进入医生处方。这个药实在是有点尴尬。前面已经说过,看一个抗乙肝病毒药物的优劣需要从三个方面考量,即疗效、副作用和耐药性,还可以增加一个对比项,那就是售价。就这四点看替比夫定,它均位居中间(不妨提前把替诺福韦拉进来一起比较):

1

抗病毒能力:

它优于拉米夫定和阿德福韦,但弱于恩替卡韦和替诺福韦;

2

耐药性:

它低于拉米夫定和阿德福韦,但高于恩替卡韦和替诺福韦;

3

副作用

它的表现比阿德福韦和替诺福韦略好,但不如拉米夫定和恩替卡韦;

4

价钱:

巧了,它也居中;

更有趣的是,它的上市年限,恰恰位于首个上市核苷类药物拉米夫定和最新一个药物TAF中间。

(LVD:拉米夫定;ADV:阿德福韦;ETV:恩替卡韦;LdT:替比夫定;TDF:替诺福韦)

因此,替比夫定一直不被业界待见。不过它也有优势,即很少有肾毒性,这比阿德福韦和替诺福韦强,若乙肝患者伴有肾脏问题,替比夫定是很好的选择。另外,它对胎儿是安全的,所以也是孕妇实施药物阻断乙肝病毒母婴传播的理想选择

到了2008年,替诺福韦(TDF)在欧美国家上市了。这个药是由研发新药方面颇具盛名的美国吉列德(Gilead)公司发明,这家公司又把替诺福韦的专利卖给了葛兰素公司,葛兰素公司在全球生产和销售(2016年葛兰素把中国的生产点安置在天津)。中国病人和中国医生期盼这个药很久,直到它在欧美国家上市后6年,才被中国大陆食药监局批准上市。老缪医生于2014年5月8日开出了它在中国上市后的第一张正式处方。

普遍认为,替诺福韦是最好的核苷类抗病毒药,至少我们一开始获取的信息是如此。替诺福韦的抗病毒能力很强大,几乎没有耐药性,副作用不多见,对孕妇和胎儿似乎安全,只是一开始价格有点高。至2017年7月,不耐药的神话被打破,韩国医生Lee报告了两个耐药病例,不过这两位不幸的慢乙肝病人在使用替诺福韦之前还用过其他高耐药的抗病毒药物。可是Lee还说,除了这两例外,在其他一些初治病人体内的病毒基因中也发现了替诺福韦的变异位点。

替诺福韦的副作用也不容忽视,它与阿德福韦一样会导致少数病人血磷降低和肾脏损害,所幸迄今鲜有导致肾衰竭的报告,且停药后肾小管损害不再继续。

还是美国的那个吉列德公司,他们的研发人员根据临床反馈,在替诺福韦的分子结构上做了些手脚,以消除那些让人不安的副作用。于是替诺福韦的升级版——替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月在美国上市。每日口服一片,剂量只有25毫克,而替诺福韦一天一粒的剂量为300毫克。前期的所有研究结果都显示TAF具备了替诺福韦的所有优点:疗效强、耐药率极低,又避免了骨骼钙磷代谢和肾损害的缺点。不过它迄今还没有在中国上市,据传价格很离谱,中国人吃不起。既然是好药,就应该更多地造福人类。不过,请相信中国政府的谈判能力;人类责任感也会迫使制药企业妥协,少赚点钱,多治一些病人,积德啊!当然,还有包括老缪医生在内的感染肝病医生在“敦促”。可以预期,有需要的病人不久就可以用上这个药。至于说它的表现是否真的很神奇,我们积极地拭目以待

有化学高手吗?过来看看核苷类药物的化学组成

(LVD:拉米夫定;ADV:阿德福韦;ETV:恩替卡韦;LdT:替比夫定;TDF:替诺福韦)

顺便说一句:恩替卡韦、替诺福韦和阿德福韦,均分别有多个国产仿制品,价格相对便宜。

20年间,口服抗乙肝病毒药物的研发成果是卓著的。选用高效低耐药的核苷类药物并坚持长期服用,可以把乙肝病毒压趴下,疾病随之不再进展。研发药物的步伐并未放缓,治愈乙肝的药物迟早要问世。如同其他所有疾病,治疗药物或手段总是一代更比一代强,并不断接近治愈目标。我们既要面对不完美的现实,又要对未来充满信心。

当下,知足常乐,并心存感激!




文章转自微信公众号:缪晓辉论健,作者:第二军医大学长征医院缪晓辉

文章来源 : 缪晓辉论健

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