常染色体显性遗传病 父母有一方携带为何不致病

智因东方 2018-12-06 14:51:14

常显遗传病是指缺陷基因在常染色体上,而且呈显性表达的遗传性疾病。

基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病。常染色体显性遗传病家系中大多是代代相传。

对于100%外显率的AD遗传病,通常体现出以下几条规律:

1)受累者的父母中至少有一方受累;

2)父母中有一方受累而本人未受累时,他的子孙也不会受累;

3)男女受累的机会相等;

4)受累者子女中出现病症的发生率为50%;

但实际上很多情况并非是这种“理想状况”,显性遗传病的家系中,基因缺陷者未必都能显现出患病状态,也就是未必能显现出疾病的性状。

这里就涉及两个概念,一个是“不完全外显率(incomplete penetrance)”,一个是“表现度多变(Variable expressivity)”。

“外显率”是指一个概率,即携带某种基因,出现相应表型的个体的数目/携带该基因的总个体数。如果外显率不是100%,就叫做“不完全外显率”。如果某种显性遗传病存在不完全外显率,就意味着在携带某种显性遗传病的缺陷基因的人群中,有一部分人没有发病,缺陷的基因没能显现出相应的性状。目前已发现数百种显性遗传病存在不完全外显率。在这里表型显现与否,是全或无的差异,而非表现程度的不同。

另一种现象就是有些携带显性遗传病致病基因的人没有发病,但表型又不是完全正常,而是呈现出介于正常和发病之间的“轻微表型”的状态。这种表型轻微,则严格说不应叫做不完全外显率,而应属于另一个概念,叫做“表现度多变”,也就是说基因的疾病性状外显了,但只是疾病表现程度各不相同而已。如果硬要把这种轻微表型和“外显”扯上关系,那就叫做为“顿挫型(forme fruste) 外显不全”,我们后面就简称“外显不全”。

所以外显率和表现度,这两个概念,一个说的是群体比例,是质的概念;一个说的是个体表现,是量的概念。

因此对于患儿父母都没有体现出疾病特征的情况,如果致病突变的相关疾病是AD遗传,一般有三种情况:

第一种患儿是新发(denovo)突变,父母并不携带故无表型;

第二种父母中一方携带但只有轻微表型,不仔细观察看不出来,这种情况需要结合基因结果,返回去再看患儿双亲的临床特征,是否存在轻微表型。

第三种是父母中一方携带,但完全没有体现出相关表型,属于不完全外显率的体现。对于这种情况,需要寻找该疾病不完全外显率的文献证据,或者其他家系成员的携带情况的证据——家系中所有患者都携带,尽管携带的未必都患病。这其实在临床工作中是非常难的,需要医生对先证者和家系成员的临床表型的观察收集高度重视和敏感。

那么为什么会存在群体中的不完全外显率,和个体的表现度差异(外显不全)?这可能是由于基因组背景中的其他遗传因素的影响所致。

文章来源 : 智因东方

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