前列腺癌最新药物大汇总——AR抑制剂

ai帮帮 2019-03-19 14:51:41

在前列腺癌的发展过程中,雄激素是个绕不去的点。由于前列腺癌具有雄激素依赖性,因此通过控制雄激素就能达到治疗前列腺癌的目的。在前列腺癌的治疗中,雄激素受体(AR)抑制剂是个十分重要的治疗手段,可贯穿早期内分泌治疗至去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
AR抑制剂作用机制男性雄激素主要由睾丸及肾上腺合成而成。睾丸合成的雄激素主要为睾酮,约占血清睾酮的95%左右。在前列腺组织中,90%的睾酮会在在5α-还原酶的作用下生成更具有雄激素生物活性的二氢睾酮。它对前列腺的生长、发育和分化具有重要作用。此外,在前列腺中有10%-40%的双氢睾酮为肾上腺来源。雄激素想要产生生理作用,需要作用于靶细胞,而这一作用需要通过AR介导。简单来说,如果雄激素不能与AR结合,那么其就无法发挥生物学效应,也就难以影响前列腺癌细胞的生长与增殖。雄激素受体广泛存在于全身各组织中,包括前列腺。AR抑制剂可内源性阻断雄激素与AR的结合,从而抑制AR信号通路的正常激活,达到治疗前列腺癌的目的。 一代AR抑制剂AR抑制剂可分为甾体类与非甾体类。甾体类AR抑制剂的代表有醋酸环丙孕酮,但由于其于口服生物利用度和选择性都较差,并且易产生交叉反应等不良反应,目前已较少应用。目前国内应用最广泛的一代非甾体类AR抑制剂为氟他胺与比卡鲁胺。由此二者药物构成的雄激素剥夺治疗(ADT)被广泛用于中晚期前列腺癌治疗,与切除睾丸的手术去势一样,可使患者血清睾酮达到去势水平。依据患者情况,ADT可单独用于治疗,也可用于根治性手术或根治性放疗的辅助治疗。大多数前列腺癌患者早期对ADT效果良好,病情可得到有效缓解,但ADT不能治愈前列腺癌,经过14-30个月的中位治疗时间后,几乎所有患者都将逐渐进展CRPC,进入这一阶段后ADT的疗效将十分有限。二代AR抑制剂以恩杂鲁胺为首的第二代AR抑制剂,目前主要用于CRPC的治疗。ADT治疗虽然抑制了雄激素生成,但雄激素并不能完全消失,机体尚存在低水平的雄激素,即使在CRPC阶段, AR途径信号的激活仍然对前列腺癌进展起着重要作用。目前国内尚无已上市的第二代AR抑制剂,仅有正在开展临床研究的相关项目。恩杂鲁胺恩杂鲁胺于2012年8 月31 日经美国食品药品管理局( FDA) 批准用于治疗转移或复发的晚期CRPC。对于无转移的CRPC患者,相较于安慰剂组,无转移生存时间在恩杂鲁胺组显著延长(36.6 个月对 14.7 个月,HR 0.29,P<0.001),至 PSA 进展的时间分别为 37.2 个月对 3.9 个月(HR 0.07,P <0.001)。对于初治的转移性CRPC患者,PREVAIL研究显示,与安慰剂组相比,恩杂鲁胺组中位无进展生存期(20.0 个月vs.5.4 个月)和 中位总生存期(35.3 个月vs. 31.3 个月)均改善。对于既往接受过多西他赛治疗的转移性CRPC患者,AFFIRM研究显示恩杂鲁胺治疗后,中位生存期从 13.6 个月增加 至 18.4 个月(HR 0.63;P < 0.001)。 相较于安慰剂,恩杂鲁胺组PSA 降低 > 50% 的患者比例更高(54% 对 2%)、影像学缓解更高(29% 对 4%)、影像学无进展生存期更长(8.3 对 2.9 个月)。阿帕鲁胺阿帕鲁胺目前主要被推荐用于无转移的CRPC患者。SPARTAN 研究显示无转移生存时间在阿帕鲁胺组为 40.5 个月,安慰剂组为 16.2 个月(HR 0.28,P<0.001)。此外,症状进展时间(HR 0.45,P<0.001)、出现转移时间(HR 0.27,P<0.001)阿帕鲁胺组也显著长于安慰剂。目前主要被推荐用于无转移的CRPC患者。SPARTAN 研究显示无转移生存时间在阿帕鲁胺组为 40.5 个月,安慰剂组为 16.2 个月(HR 0.28,P<0.001)。此外,症状进展时间(HR 0.45,P<0.001)、出现转移时间(HR 0.27,P<0.001)阿帕鲁胺组也显著长于安慰剂。 DarolutamideDarolutamide目前正在III期临床研究中(ARAMIS研究),在最新一届的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU),研究者公布了部分数据,其结果显示对于非转移性CRPC,Darolutamide可延缓肿瘤转移。Darolutamide组的无转移生存期中位数显著高于安慰剂对照组,40.4 vs. 18.4月,肿瘤远端转移或死亡风险降低了59%。 国内正在进行的二代AR抑制剂研究目前国内正在开展的二代AR抑制剂研究项目主要有:HC-1119软胶囊、普克鲁胺片、SHR3680片、MDV3100胶囊、JNJ-56021927、Apalutamide。详情来源:ai帮帮

文章来源 : ai帮帮

本文为健康号作者原创。未经授权,不得转载。

扫码下载

平安好医生app

扫码关注

平安好医生公众号

扫码关注

平安好医生微博