全面解读降血糖新药——SGLT-2抑制剂,你应该知道这些真相

糖尿病之友 2019-11-26 10:09:32

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是这几年上市的降糖新药,英文简写是SGLT-2抑制剂。

心情日记,July 28

该药最近在糖尿病治疗领域知名度越来越高,指南推介,大咖赞誉,被誉为跨界新星,但由于上市较晚,价格偏贵(每天15-20元,目前无医保报销),基层医院应用较少,目前随着该类药物逐渐进入医保支付,相信其应用会逐渐亲民,但我们的许多2型糖友对此类药物却知之甚少,今天笔者借此机会为大家做一介绍。

SGLT-2抑制剂诞生的故事

任何新药的创制都是一项复杂而又十分艰巨的智力活动,SGLT-2抑制剂诞生也同样让科学家历尽了艰辛,经历了漫长的170多年……

早在1835年, 法国化学家Petersen.C从苹果树皮中提取了根皮苷,发现具有引起多尿、尿糖排出和体重减轻的作用,后来当人们研究肾脏对葡萄糖再吸收作用时,发现根皮苷能抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的再吸收,可以说根皮苷便是该类药物的雏形。

进入20世纪80年代末科学家们发现了钠一葡萄糖共转运蛋白(包括SGLT-1和SGLT-2)在尿糖重吸收中的作用,到了1990年后期又确定了钠-葡萄糖共转运蛋白与糖尿病的关联。

进一步的研究发现根皮苷对钠-葡萄糖转运蛋白的亲和力是葡萄糖的1000–3000倍,换句话说,根皮甙可以阻止钠-葡萄糖转运蛋白在尿糖重吸收中的通道作用,由此燃起了人们对根皮苷在降糖方面的研究热情。

但后来发现根皮甙自身的化学性质决定了不适合用作口服降糖药物,不过受此启发,经过科学家们的不懈努力,制备获得与根皮苷结构活性相关适合口服的衍生物,在体内通过竞争葡萄糖对钠-葡萄糖转运蛋白的亲和力,主要是抑制SGLT-2的活性起到了减少尿糖吸收,降低血糖的作用,可用于2型糖尿病的治疗。

人们把这种衍生物命名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2抑制剂),2012年11月百时美施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂达格列净在欧洲上市,2014年1月被美国FDA批准上市,标志着SGLT-2抑制剂的正式诞生。

SGLT-2抑制剂的降糖机制

在众多口服降糖药中,SGLT-2抑制剂与临床上绝大多数降糖药物是通过不同的途径直接降低血液中葡萄糖浓度达到降血糖的目的,它的降糖原理是:让葡萄糖通过我们人体的血液过滤装置——肾脏排泄掉,从而达到降低血液中葡萄糖的目的。

先来看看我们人类的肾脏是怎么工作的吧。

肾脏是人体的重要器官,它的基本功能是生成尿液,在尿液中,许多体内代谢产物和废物、毒物随着尿液排出体外;另一方面,肾脏还有重要的“选择”功能,它会将水分和其他有用物质,比如葡萄糖、氨基酸、钠离子、钾离子等等重新从尿液中吸收回血液循环中,这就是肾脏的重吸收功能。

葡萄糖是人体内重要的能量物质,经血液运输到全身组织细胞中进行各种合成代谢和分解代谢,发挥作用。流经肾脏时,葡萄糖在被滤过后基本上都重吸收回到血液循环中,继续发挥作用。

这个重吸收葡萄糖的过程,主要通过钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)完成。 一般情况下,当血糖浓度超过10 mmol/L(肾糖阈)时葡萄糖会漏出到尿液中。

血糖浓度超过肾糖阈越多,从尿中排出的葡萄糖就越多。

该SGLT-2抑制剂粉墨登场,发挥作用了,由于SGLT-2抑制剂和SGLT-2的亲和力远远大于葡萄糖和SGLT-2的亲和力,所以SGLT-2抑制剂就很随意地俘虏了SGLT-2,阻断了葡萄糖重新吸收进入血液循环的通道,这样尿中的葡萄糖就乖乖地排到了体外,血液中的葡萄糖自然会下降。

不仅如此,由于SGLT-2抑制剂的作用使尿糖浓度增高产生了渗透性利尿效果,促进钠离子向远曲小管的输送,增加了尿钠排出,减少了体内水钠潴留,降低体内血容量,所以该类药物还有降压作用,并能通过减少葡萄糖的吸收,降低热量来减重。

SGLT-2抑制剂类药物有哪些?

自从2012年第一个SGLT-2抑制剂达格列净诞生后,科学家们经过不懈努力,陆续开发出了诸多SGLT-2抑制剂,目前已经上市的有:达格列浄、卡格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净以及托格列净。国内有3个药品上市:①达格列浄(安达糖);②恩格列净(欧唐静);③卡格列净(怡可安)。

具体用法用量如下表:

SGLT-2抑制剂有哪些优点

1.降血糖、高效又安全

作为新型的降血糖药物,SGLT-2抑制剂与其他药物相比有明显的优势,传统的降糖药物将糖留在人体内,而SGLT-2抑制剂直接通过肾脏将糖排出体外,而且因为只有当血糖超过肾糖阈时,它们才发挥降糖效果,并非刺激胰岛素分泌而降糖,因而不会引起低血糖风险,从而实现快速安全降糖。

另外该类药物的减重作用对糖尿病患者控制体重、改善胰岛素抵抗也很有帮助。

2.保护肾脏,有效降低蛋白尿

由于SGLT-2抑制剂的作用,一方面抑制了葡萄糖进入肾小管细胞,可使细胞免受高血糖的影响,具有降低肾脏受到的糖毒性的潜在益处,另一方面肾小管的尿糖浓度增高产生渗透性利尿作用,促进钠离子向远曲小管的输送,使肾小球滤过率降低并恢复正常,减少对肾小球的损伤,从而发挥肾脏保护作用,所以特别适合糖尿病合并肾病患者使用。

3.保护心脏,显著降低主要心血管不良事件

保护心脏、显著降低主要心血管不良事件,可能的机制包括三个方面:(1)降低心脏前后负荷,降低氧耗;(2)渗透性利尿、增加尿钠排泄的效果,轻度降低血压;(3)改善心脏能量代谢,增加供氧,改善心肌细胞能力代谢,增加心肌细胞ATP能量存储,抑制心肌纤维化,改善心肌重构。正因为该类药物具有明确的心血管获益作用,目前也受到了心内科医生关注。 

SGLT-2抑制剂有哪些好搭档?

SGLT-2抑制剂和各种降糖药都是好搭档,联用的结果或互补、或协同,共同来维护糖友的健康。常见的联用如下:

1.和DPP-4抑制剂联用对于改善代谢和肾脏保护可能具有协同作用。

2.和磺脲类药物及胰岛素联合可进一步降低患者血糖, 并减轻患者体重,但应注意低血糖的风险较安慰剂组高,可能需要调整前者的剂量。

3.和二甲双胍联用,在减重方面有协同作用。

4.和二甲双胍、DPP-4抑制剂三联,可有预期的减肥效果及避免低血糖发作。

5.和噻唑烷二酮类联用在控制体重和减轻水肿方面可机制互补。

SGLT-2抑制剂有哪些缺点和不足?

虽然SGLT-2抑制剂有诸多优点,但尚存在有如下问题,尽管发生率很低,但还是希望人们临床使用过程中要多加注意。

1.尿路感染

由于SGLT-2抑制剂的工作是阻止葡萄糖在肾脏的重吸收,这就造成了泌尿系统的葡萄糖浓度过高,而葡萄糖是细菌良好的培养基,当机体的抵抗力下降时这些细菌就可能兴风作浪,引起泌尿系感染。

因此半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用;建议使用者注意个人外阴部卫生,适量多饮水,保持小便通畅,减少感染发生。在使用过程中, 如果发生感染,暂停用药,进行抗感染治疗。

2.糖尿病酮症酸中毒

临床研究中发现本类药物有发生糖尿病酮症酸中毒及酮症的病例,但非常少见。以下患者服用时需要注意酮症的发生:①1型糖尿病,手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染等应激状态;②长时间禁食或极低碳水化合物摄入;③联合使用胰岛素时胰岛素减量过快。

值得注意的是:服用本类药物期间出现酮症的特点与众不同,血糖通常不超13.9 mmol/L,被称之为“血糖不高的DKA”,所以容易漏诊。

为防止漏诊糖尿病酮症酸中毒,服用的患者如果出相关症状如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难等,需第一时间考虑检测血酮体。

3.骨折及下肢截肢风险、膀胱功能异常及膀胱癌风险

但这些风险均不是太明确,有待进一步检验。尽管如此,希望在骨折高风险人群中仍应谨慎使用,如绝经后妇女或骨质疏松患者。

原创: 陈泉峰 

图片来源:糖尿病之友

文章来源 : 糖尿病之友

本文为健康号作者原创。未经授权,不得转载。

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